4月25日-30日，备受关注的美国癌症研究协会（AACR）年会在美国芝加哥召开，本届会议以“统一癌症科学与医学：持续创新带来变革”为主题。秉持“疗效为核，百姓可及”的药物开发理念，上海细胞治疗集团持续推动JL-闪CAR-T™为核心的关键技术平台开发，实现原创非病毒载体基因写入技术、纳米抗体VHHMAb^®技术等底层技术的持续突破，加速创新治疗药物开发进程。本次会议，集团共有5项最新研究成果获邀现场展示，覆盖从底层平台突破到优势抗体发现，再到临床应用转化的完整药物开发体系。充分展现了集团在革新CAR-T等创新细胞药物可及性和治愈性方面的前瞻布局及广阔前景。

CT111为一款三靶点(PD1×CTLA4×VFGF)特异性纳米抗体，由上海细胞治疗集团与其美国子公司Chantibody（CHANTIBODY THERAPEUTICS INC.）基于第四代纳米抗体VHHMAb^®技术平台开发，旨在整合双重免疫检查点和VEGF阻断作用，从而协同克服实体瘤内的免疫抑制环境，在PBMC人源化肿瘤模型中展现出显著的抗肿瘤活性。CT111通过三重机制（免疫激活+血管正常化+Treg抑制）突破现有疗法耐药性，尤其适用于PD-(L)1耐药性实体瘤，显著提高适用人群和疗效。其小分子特性可能改善药物分布，而且剂量优势可降低治疗成本，改善药物可及性。该策略不仅为提高抗肿瘤治疗效果提供了全新方案，也为未来多靶点免疫治疗药物的研发和临床转化开辟了崭新道路，展现出极大的应用前景。

摘要号：6068

摘要题目：

CT111, a novel trispecific PD-1 × CTLA-4 × VEGF single-domain antibody, synergistically targets exhausted T cells and promotes cooperative antitumor effects

摘要内容：

目前，双重免疫检查点抑制（如PD-1与CTLA-4）的治疗策略已被用于多种实体瘤；同时，抗PD-(L)1与抗VEGF联合用药也显示出较好的疗效。CT111是全球首款靶向PD-1、CTLA-4和VEGF的单域三特异性抗体（VHH结构），通过同时阻断免疫检查点和血管生成通路，显著增强抗肿瘤协同效应。采用新型抗VEGF单域抗体（非贝伐珠单抗衍生物），抑制活性更强；体积较传统双抗（如AK104/AK112）缩小30%-40%，可能提升肿瘤组织渗透性 （图1）。

图 1

相比AK104、AK112等临床抗体，CT111在体外结合亲和力和阻断能力更强 （图2）。CT111更具有强效T细胞激活：在CMV回忆和SEB刺激实验中，CT111显著促进IL-2分泌，逆转T细胞耗竭，效果优于临床对照药（AK104/AK112）（图3）。

图 2a

图 2b

图 3

在HCC827非小细胞肺癌人源化模型中，CT111（1×剂量）的抑瘤效果超过AK104（5×剂量）和AK112（1×剂量）；显著增加瘤内CD8+ T细胞浸润（激活标志CD103⁺/CD137⁺上调），同时降低Treg比例（类似AK104 5×剂量的效果）。小鼠实验显示良好稳定性，无显著体重下降，安全性良好 （图4）。

图 4a

图 4b

此外CT111表现出良好的体内药代动力学特性及生物稳定性。在BALB/c小鼠体内也有较长的半衰期和稳定性 （图5）。

图 5

结论：

1. 靶点结合：BLI实验证实CT111可同时高亲和力结合人/食蟹猴PD-1、CTLA-4和VEGF。

2. 体外活性：在DC-T细胞共培养模型和SEB刺激实验中，CT111诱导的IL-2分泌量显著高于AK104（p<0.05）。

3. 体内疗效：HCC827模型显示，CT111治疗组肿瘤生长抑制率（TGI）达70%以上（AK112为50%）。

4. 安全性：加速稳定性实验（40°C/冻融）和血浆ELISA验证其理化性质稳定。