01纳米抗体装甲化：克服肿瘤微环境困境，患者生存期实现翻倍突破

上海细胞治疗集团联合上海大学附属孟超肿瘤医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦教授团队、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队、同济大学附属上海市第十人民医院许青教授团队及郑州大学第一附属医院李醒亚教授团队完成的国际首个纳米抗体装甲化 CAR-T 细胞（NAC-T）的临床研究，在《Advanced Science》（IF=14.1）发布最新研究数据。

研发团队利用自主开发的羊驼源抗PD-1纳米抗体，为CAR-T细胞披上“智能装甲”。该纳米抗体体积仅为传统抗体的十分之一，具有更优的肿瘤穿透性。

图丨上海细胞治疗集团羊驼养殖基地

更重要的是，团队通过自主研发的“嵌合启动子”实现了“激活依赖性分泌”：即CAR-T细胞仅在识别肿瘤抗原被激活后，才在局部高效分泌纳米抗体。

数据显示，该设计使肿瘤局部药物浓度较传统方法提升超6500倍，能高效阻断肿瘤微环境中的PD-1信号，从根本上逆转CAR-T细胞耗竭，展现了集团在蛋白质工程与调控逻辑设计上的深厚积累。

完缓解患者已保持无瘤生存 45.6 个月。

在剂量递增临床Ⅰ期试验中，11例标准治疗失败的恶性间皮瘤患者接受了 5-20×10⁶/kg 剂量的 NAC-T 细胞输注。研究结果显示，该疗法安全性良好，未观察到剂量限制性毒性。患者总体响应率（ORR）达 63.6%，其中 1 例实现完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），4 例病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达100%。

截至2024年11月29日，患者中位无进展生存期（PFS）为5.0个月，中位总生存期（OS）达25.6个月，远超现有二线治疗约11个月的中位生存期水平。值得关注的是，完全缓解患者已持续应答45.6个月，仍保持无瘤生存状态。

图丨间皮瘤患者NAC-T治疗结果

02非病毒载体：高效基因编辑系统，奠定产品化安全基石

上海细胞治疗集团联合扬州大学宋成义教授团队、上海大学孟超肿瘤医院及上海大学医学院细胞治疗创新研究院，研究针对BZ转座系统（源于斑马鱼）进行精准工程化改造，成功开发出高效、安全升级版 Baize（BZ）的转座子系统，为基因治疗提供了更具潜力的新型递送工具。

该研究成果于2025年9月23日在国际权威期刊《Nucleic Acids Research》（IF=13.1）进行发表。

BZ 转座子，源自斑马鱼基因组的水手超家族基因（Tc1/Mariner），其野生型（BZwt）已被证实可有效调控脊椎动物基因。团队针对其性能短板，采用组合突变、二聚体融合改造、蛋白晶体结构预测等多重工程策略，成功打造出多款 “超活性” 转座酶变体。

实验数据显示，新型变体在转座活性、 cargo 容量与整合安全性上实现全面突破。其中核心变体 BZ325 表现尤为突出：当供体质粒剂量为 500ng 时，其活性较野生型提升 1.2 倍；而在 10ng 的低剂量条件下，活性更是飙升至野生型的 2.3 倍，展现出在低浓度下高效工作的显著优势。

同时，团队还通过精简载体骨架，开发出仅约 800bp 的 “迷你质粒”（Miniplasmid）。在不影响功能的前提下，这一改造显著提高了 CAR-T 细胞的整合效率与 CAR 蛋白表达水平。这为 CAR-T 疗法优化提供了关键支撑。

03从技术到产品：创新体系引领细胞治疗未来

纳米抗体装甲解决了“疗效”瓶颈，非病毒载体跨越了“安全”门槛。

技术突破的意义，远不止于为一个癌种提供新方案。更重要的是验证了一个兼具高效、安全与可及性的技术框架。这为我们后续开发一系列基于创新细胞治疗产品奠定了坚实基础。

2025年度上海细胞治疗集团及其子公司已发表19篇SCI文章，研究成果覆盖非病毒载体转座系统开发优化、纳米抗体发现技术、靶向递送技术、冻存细胞制备工艺等多项前沿技术，集团正基于底层技术平台，积极推进针对更多实体瘤适应症的细胞药物开发，持续推动创新细胞科技从实验室研究走向临床，为更广泛的患者带来希望。