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无一患者因并发症死亡!刘芳主任带你走进“CLL1-CD33”双靶点CAR-T细胞疗法

急性髓系白血病(AML)是未成熟骨髓细胞的异常增殖及成人最常见的白血病。目前最常见的治疗手段是化疗及造血干细胞移植。然而急性骨髓移植的患者常常发生移植物抗宿主病(GVHD),对于挽救性的移植,治疗费用近100万的同时,患者整体的生存率却不到30%。


12月13日上午,上海细胞治疗集团有幸邀请到了西部战区总医院(成都军区总医院)造血干细胞移植中心主任刘芳老师为我们详细介绍了髓系白血病的最新研究成果:“CLL1-CD33”双靶点CAR-T细胞疗法。

 

双靶点CAR-T细胞疗法配合骨髓移植,在刘芳主任进行治疗的9例患者中有7例都达到了临床医学上的完全缓解(CR),体内检测不到肿瘤细胞


刘芳主任

刘芳,医学博士,毕业于北京大学医学部,是师从于亚洲骨髓移植之父陆道培院士的博士研究生,曾于美国内华达癌症研究所做博士后研究。从事血液学基础及临床研究二十年余,现任西部战区总医院(成都军区总医院)造血干细胞移植中心主任。刘主任建立了四川最大最强的骨髓移植团队,作为骨髓移植中心负责人去年带领团队6人完成移植共86例。在AML移植中摸索出独特的移植体系,近3年完成60余例的AML移植,仅2例髓外复发,无一例骨髓复发,且慢性GVHD发生率低,病人总体生活质量高。


CAR-T细胞疗法在血液瘤中名声大噪,靶向CD19的特异性CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病中取得了良好的疗效。然而CAR-T治疗髓系白血病的效果却并不理想,无论是靶向CD123、NKG2D……国际上公布的数据并不令人满意。


为什么CAR-T治疗AML效果不佳?


髓系细胞的异质性让CAR-T靶点选择成为一道难题。刘芳主任说道,没有精准的靶点,CAR-T细胞就无法瞄准髓系白血病细胞,靶向单一抗原的CAR-T不能够完全杀灭癌细胞,AML就难以治愈。


因此,刘芳主任及其团队采用了一种完全新型的CAR-T细胞。在原有单一靶点的基础上进行改造,使得CAR-T细胞能够同时靶向两个2个受体:CLL1和CD33


CD33和CLL-1在超过90%的髓系白血病细胞中都表达。


  • CD33受体主要靶向大部分的髓系白血病细胞。

  • CLL1受体则靶向白血病干细胞。


如果将髓系白血病比做一棵树,那CD33就是树上可见的树枝,而CLL1是地下看不见的树根。只要树根不死,髓系白血病总有卷土重来的可能。

 

而CLL1-CD33 CAR-T同时靶向了树枝与树根,将整棵树连根拔起!


7位患者完全缓解


在2018年的第23届欧洲血液年会中,刘芳主任及其团队就公布了CLL1-CD33 CAR-T细胞在小鼠中的试验结果,CLL1-CD33 CAR-T细胞在小鼠中具有强大的抗肿瘤活性。在去年的ASH大会上,刘芳主任也首次公布了CAR-T细胞治疗复发/难治性AML患者的临床研究数据。

 

目前,刘芳主任团队已完成9例患者的CLL1-CD33 CAR-T细胞治疗,患者年龄在6岁-48岁不等,除1位患者外另外8位患者体内的髓系白血病细胞都同时表达CD33、CLL1受体。经过治疗,9位患者中有7位都达到了完全缓解(CR),即体内已检测不到癌细胞。


在治疗期间,虽然患者出现了不同程度的转氨酶升高、2位患者出现胆红素升高以及腹泻、皮疹、肾功能及凝血功能障碍等并发症,同时3位患者出现败血症、1位患者出现真菌感染。有8例患者(包括一例CLL-的无效病例)都出现了细胞因子风暴(CRS),但经过积极的治疗和用药,所有患者的并发症都得到了有效的控制,没有一例患者因此而死亡。


CAR-T未来:双特异性靶点?


同时靶向两个抗原或一个抗原的不同表位,双特异性靶点CAR-T正在逐渐成为CAR-T治疗的未来方向。截止至2019年3月,全球研发管线有超过90个双特异性抗体项目,其中近86%都用在肿瘤患者的治疗中。


随着免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1、CTLA-4的临床成功,研究人员也正在尝试将PD-1/PD-L1与CAR-T相结合,形成双特异性靶点的CAR-T细胞疗法。目前,上海细胞治疗集团的白泽T技术也正在研发中,使CAR-T自表达PD-1抗体,精确瞄准局部肿瘤,有望在实体瘤中进一步提高疗效。



这意味着CLL1-CD33复合CAR-T在将来可能作为复发/难治AML的独立治疗手段,或者应用于异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)前的桥接治疗。